出口欧盟原料药证明文件办理程序

（试行）

一、办事依据

1.国家食品药品监督管理总局《关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知》（食药监〔2013〕10号）

2.浙江省食品药品监督管理局《转发国家食品药品监督管理总局关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知》（浙食药监安〔2013〕4号）

二、办事对象

已取得《药品生产许可证》,经欧盟或其成员国药品监管机构批准供欧盟制剂厂商用于生产人用药物，且重大变更（如有）按规定经欧盟或其成员国批准的原料药生产企业。

三、申报资料及现场检查的类型

（一）首次申请证明文件的原料药需提交的资料

1.《药品生产许可证》（正、副本）、营业执照（正、副本）复印件。

2.我国药品监管部门发给的药品批准证明文件复印件（根据申报品种取得批准文号情况提供）。

3.申报品种的中国《药品GMP证书》复印件（根据申报品种取得GMP证书的情况提供）。

4.申报品种近3年通过其他国家或组织药品GMP检查的证明文件的复印件（根据申报品种通过国外GMP检查的情况提供）。

5.申报品种与国外采购企业的销售合同复印件，以及欧盟制剂厂商出具的《需要中国药监部门出具〈出口欧盟原料药证明文件〉的声明》（格式见附件1，签署日期至少应在申报之日前12个月内）。长期合同应在有效期内，短期合同的签署日期至少应在申报之日前12个月内，可隐去销售价格。如采购企业为中间贸易商，应同时提供贸易商与欧盟制剂厂商的销售合同；如有多个中间贸易商，还应同时提供贸易商之间的销售合同。

6.药品生产工艺。应提供现行出口欧盟原料药生产工艺的工艺流程图，以及主要质量控制点与项目（如出口欧盟原料药存在多规格的生产工艺，均应提供）。如申报品种同时通过国内药品GMP认证，应一并提供与出口欧盟产品生产工艺的对比说明。

7.生产车间概况。包括所有出口欧盟原料药品种所在生产车间的具体位置（在企业总图中标明，并参考附件2列表一一对应），本次申请品种所在生产车间的具体位置着重标出，并说明是否与该品种取得国内GMP证书（如有）时申报的生产车间（场地）相同；申请品种生产车间所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况（其中对β-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射性药品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述）。

8.药品质量标准。应提供在欧盟注册的质量标准。如申报品种同时通过国内药品GMP认证，还应提供该申报品种的国家药品标准。

9.最近三批样品企业检验报告单的复印件。

10.申请出口欧盟原料药证明文件的声明（见附件3）。

11.现场检查申报资料应按照我国药品GMP认证申请资料或欧盟现场主文件（SMF）要求编写，包括（并不限于）以下内容〔需现场检查的类型见本程序“三（三）”〕：

（1）企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图，设备安装平面布置图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级等），空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图及风管图。

（2）申报品种生产车间、关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况，检验仪器、仪表、衡器校验情况。

（3）生产管理、质量管理文件目录。

（4）工艺规程。内容应符合GMP（2010版）原料药附录中工艺规程的规定。

（5）企业自查报告。包括GMP实施情况及培训情况，上一次接受国内外GMP认证或检查缺陷项目（如果有）的改正情况，以及上一次国内外GMP认证或检查以来的重大变更情况（变更情形见附件4，下同）。

12.市局认为需要的其它材料。

（二）再次申请证明文件的原料药需提交的资料

企业应在证明文件期满6个月前提出申请。申请时除应提供首次申请证明文件的所有资料外，还需提供以下资料：

1.上次办理的出口欧盟原料药证明文件的复印件。

2.上次办理证明文件以来质量情况汇总。包括国家食品药品监管总局（下称国家总局）、省食品药品监管局（下称省局）或市、县（市、区）市场监管局（下称市、县局）或指定机构（以下总称国内政府机构）对企业所有原料药的监督检查报告，欧盟及其成员国、美国、日本、澳大利亚、世界卫生组织等国外政府组织或指定机构（以下统称国外政府机构）对企业所有原料药的GMP检查结论，该品种的整改报告（如果有）；该品种重大变更情况（如无变更，仅需提供无变更的声明）；该品种自上次办理证明文件以来的所有年度质量报告。

3.该品种自上次办理证明文件以来的生产和出口情况（见附件5）。

（三）申报品种现场检查的类型

1.同时具备以下情形的申报品种不需进行现场检查，其余均需进行现场检查：

（1）企业上年度质量信用等级为AA级或A级；

（2）申报品种取得国内GMP证书，且出口欧盟产品与通过国内药品GMP认证时相比，合成车间未跨厂区搬迁且“精烘包”车间相同，也不存在其它与国内GMP认证显著差异；

（3）首次申报品种在申报当年或者再次申报品种在最近一次证明文件办理以来，国内外政府机构对企业的各类检查未发现违法行为、严重缺陷，未发生GMP认证时不予许可、收回药品GMP证书，以及未收到警告信。

2.已获得出口欧盟原料药证明文件的产品，在证明文件有效期内搬迁“精烘包”车间或跨厂区搬迁合成车间，应参照再次申请证明文件的原料药，重新申报并进行现场检查。

（四）相关事项

1.以上申报资料应统一用A4纸打印或复印，加盖单位公章，并按顺序装订成册。如有以外文表述的，均需同时提供中文对照翻译件。

2.申报资料应真实、完整，申请单位对申报材料的真实性负责。如发现申请单位故意提供虚假资料的，不予通过，作为不良行为记录和通报，三年内不受理该企业的出口欧盟原料药证明文件申请，并向省局建议收回已办理的出口欧盟原料药证明文件。

3.申报资料一式三份（“申报资料11（4）”仅需一份），在申请时均递交省局设在市局审批业务受理点（以下简称市局受理点）。企业另应留存申报资料。

四、办理程序

（一）申请与受理

1.申报企业在省局行政审批系统http://apply.zjfda.gov.cn）填报《出口欧盟原料药证明文件申请书》，并向市局受理点递交申请书及申报资料。

对需要现场检查的品种，企业应按厂区有序申报，一次申报原则上不超过5个。

2.市局受理点对申报资料进行形式审查，当场或者5日（指工作日，下同）内作出是否予以受理的决定。如不符合要求，一次性告知企业不符的所有理由；如符合要求，予以受理，出具受理通知书。并将申报资料移交市药械审评认证服务中心（下称市中心）。

（二）资料技术审查

3.市中心一般应在10日内完成资料技术审查并提出意见。不需进行现场检查的，将审查结论报送市局药品生产安全监管处。

4.技术审查中不予通过的情形：

（1）申报品种实施重大变更但未按规定经欧盟或其成员国批准的；

（2）申报品种被欧盟或其成员国禁止进口的；

（3）申报企业被药品监管部门立案，但未结案的；

（4）申报品种在国内药品GMP认证时不予许可，或者因故被药品监管部门收回药品GMP证书，且未整改到位的；

（5）申报企业存在其它不予出具出口欧盟原料药证明文件情形的。

5.对需要进行现场检查，但企业提交资料不全的，市中心应一次性告知企业需补正的所有资料。

（三）现场检查与综合评定

6.市中心应在45日内完成现场检查及检查资料审核。现场检查标准为GMP（2010年修订）等相关法律法规，发现严重缺陷或3条以上主要缺陷的，现场检查评定结果为“不符合”。

7.对需进行现场检查的品种，需收取受理申请费、实地勘验审核费，收费标准按《关于药品生产经营质量管理规范认证收费及标准等有关问题的通知》（浙价费〔2004〕75号）执行。

8.现场检查时，企业应在正常生产的状态下接受检查。检查组应根据现场检查方案的要求及其涵盖的内容，对企业申报品种的生产和质量管理情况进行检查，并如实记录检查内容和结果。检查结束应出具现场检查报告。

现场检查中，检查组如发现企业有造假、严重缺陷、产品对人体健康存在较大风险等问题的，应取证并做详细记录，要求企业负责人签字。

9.现场检查结束后，检查组将市中心交给的一份申报资料转交企业（或厂外车间）所在地县（市、区）局留存，并将现场检查报告、检查记录、相关证据资料（如果有）交市中心。

10.企业应根据现场检查反馈情况，在10日内向市中心提交整改报告。整改报告内容应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关风险评估、采取的改正措施及完成时间、整改效果描述，并附相关附件。

11.市中心根据现场检查报告，并结合企业实际情况，可以调整检查报告中的缺陷等级及增减缺陷。对现场检查报告中的缺陷项目等内容，市中心经集体讨论或专家会议认为判定有误并有证据证明的，可进行重新判定。对于存在主要缺陷的品种，市中心应在企业提交整改报告后10日内，组织企业（或厂外车间）所在地县局监管人员等，对主要缺陷的整改完成情况进行现场复核，出具复核报告。对于未纳入我国《药品生产许可证》生产范围、现场检查发现主要缺陷的品种，现场复核还应对申报品种进行抽样，台州市食品药品检验研究院负责检验，并按规定向企业收取检验费。

12.市中心对现场检查报告、检查记录、证据资料及样品抽检报告、现场复核报告（如果有）进行技术审查，提出技术审查结论。并将审查结论、一份企业申报资料、现场检查报告报市局药品生产安全监管处。

13.市中心技术审查认为现场检查产品不符合药品GMP要求的，应将相关情况在24小时内书面报告市局药品生产安全监管处。市局药品生产安全监管处根据市中心技术审查报告，认为需要收回《药品GMP证书》或不符合出具证明文件条件的，于24小时内向省局报告；涉嫌违法的，将相关资料移送市局稽查部门。

（四）证明批准

14.对通过国内GMP认证的品种，市局药品生产安全监管处根据市中心审查结论及企业申报资料，在5日内完成审核，提出证明文件有效期，报市局负责人批准。市局负责人在5日内作出是否批准的决定。

15.对未通过国内GMP认证的品种，市局药品生产安全监管处根据市中心审查结论及企业申报资料，在5日内完成审核，提出证明文件有效期，报市局负责人批准。市局负责人在10日内作出是否批准的决定。

16.证明文件的有效期如下：

（1）证明文件的有效期一般为3年（或药品GMP证书的有效期限，以时间较短者为准，下同）；

（2）质量信用等级为B或C级的企业，证明文件的有效期为2年；

（3）质量信用等级为AA级、A级，申请证明文件当年发生过违法违规行为或者国内外政府机构检查发现严重缺陷的，证明文件的有效期为2年；但违法行为未结案或者严重缺陷未整改到位的，不予核发证明文件。

（五）出具证明

17.市局受理点根据批准意见，在5日内出具《出口欧盟原料药证明文件》（加盖省局行政许可专用章），同时抄送一份至企业（和厂外车间）所在地县局。证明文件格式以及填写要求应符合国家总局《关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知》（食药监〔2013〕10号）附件3要求。

18.企业领取证明文件时，申报品种如无相应批准文号的，市局受理点在其《药品生产许可证》副本变更页中记载品种名称。注明格式如下：出口原料药（XXXX、XXX，未取得我国药品批准文号之前仅供出口,不得在国内作为原料药销售使用）。

五、办理时限

不需现场检查的品种，30日内办结；需现场检查的品种，80日内办结。

以上期限均不包括企业补充资料、整改与复核、抽样检验的时间，以及其它由于企业自身原因所占用的时间。

六、其他事项

（一）签封资料

市局受理点在受理企业申报资料，或者市中心在接受企业补正资料时，应将“申报资料11（4）”内容签封（如有）。签封时需受理人员（或者市中心工作人员）和企业申报人员双签名，签封后交还企业妥善保管，作为各类检查（申报证明文件的现场检查、日常监督检查等）的依据。

检查时，检查组应将签封资料启封，以此为依据进行检查。检查结束时，检查组应将上述资料重新签封（检查组和签署检查报告的企业人员双签名，并加盖企业公章），交还企业妥善保管。检查报告中应注明已重新签封。

如企业不按要求妥善保管上述签封资料造成丢失或篡改的（除不可抗拒原因外），三年内不受理该企业出口欧盟原料药证明文件申请。

（二）日常监管

出口欧盟原料药取得证明文件后，县局应将该品种纳入药品生产日常监管范围，对企业整改现场检查时发现的缺陷项目与后续生产质量管理情况进行跟踪。日常监管可结合欧盟及其成员国、美国、日本、澳大利亚、世界卫生组织等药品监管机构GMP审计进行。

在跟踪检查或日常监管中发现出口欧盟原料药的生产不符合GMP要求，需要收回GMP证书，或认为不符合出具证明文件的条件的，县局应将相关情况在24小时内书面报告市局药品生产安全监管处，市局作出决定后24小时内将有关信息报告省局，由省局向总局通报，并由总局统一将信息向欧盟方面通报。

（三）重大变更管理

已获得出口欧盟原料药证明文件的产品，在证明文件有效期内发生重大变更，应向市局与该产品生产场所所在地县局书面报告（报告格式及要求见附件6）。如有发现应报告而未及时报告的，三年内不受理该企业出口欧盟原料药证明文件申请。

七、办理部门和联系方法

受理窗口：台州市行政服务中心市场监管局窗口

受理电话：0576—88517578

地    址：台州经济开发区爱华路18号新台州大厦四楼

批准部门：台州市市场监督管理局

联系处室：药品生产安全监管处

联 系 人：郭勇、王平   电话：88552823、88580805

传    真：0576—88552823

监督处室：监察室     电话：88511212

地    址：台州市中心大道1311号

网    址：http://www.tzscjg.gov.cn/

邮    编：318000

附件：1.需要中国药监部门出具《出口欧盟原料药证明文件》

的声明

2.申报出口欧盟原料药证明文件品种生产车间相关情

况表

3.申请出具《出口欧盟原料药证明文件》的声明

4.出口欧盟原料药变更

5.      （产品）上次办理证明文件以来的生产和出口欧

盟情况汇总表

6.重大变更情况报告表

附件1：

需要中国药监部门出具《出口欧盟

原料药证明文件》的声明

我公司是欧盟的制剂生产厂商，所购进用于生产人用药物的                               （填写我市原料药生产企业名称）生产的原料药（######）确因欧盟2011/62/EU指令要求，需中国药监部门出具《出口欧盟原料药证明文件》。

声明的有效期：

企业名称：                 所属国家：

联系地址：

联系电话：          传真：          Email：

签字人：            职务：          签字日期：

附件2：

申报出口欧盟原料药证明文件品种

生产车间相关情况表

注：如填写不下，请另附页。

附件3：

申请出具《出口欧盟原料药

证明文件》的声明

浙江省食品药品监督管理局：

本公司生产的原料药（######）确因欧盟62号令的原因，需贵局出具《出口欧盟原料药证明文件》。本公司没有被欧盟及其成员国禁止进口的情况。

本单位保证申报资料全部内容真实无误，保证贵局出具的《出口欧盟原料药证明文件》仅用于与欧盟62号令相关的欧盟成员国药品生产企业，并保证按照申报材料中的生产工艺、生产场所等条件组织生产，按照提供的申报材料中质量标准进行全检合格出厂，不从其它企业购进原料药更换标签作为本单位产品出口。

今后如有重大变更，保证经国家和（或）欧盟批准后及时向市局与企业生产场所所在地县（市、区）局书面报告。

以上如有不实，由此产生的一切法律后果，由本单位承担。

特此声明。

（单位盖章）

年   月   日

抄送：台州市市场监督管理局、   县（市、区）市场监督管理局附件4：

出口欧盟原料药变更

1.变更生产、工艺。起始物料、中间体生产商采用显著不同的合成路线或生产条件，或者起始物料、中间体或成品生产工艺显著变更（包括缩短合成路线）、增加一个替代性生产工艺，可能会对成品的杂质谱形成质和（或）量的变化或影响（例如合成中引入新试剂、溶剂、物料）。成品灭菌步骤生产工艺变更，包括无菌产品批量变更。

2.变更质量标准。放宽或取消已批准的中控检测限度，取消成品质量标准中可能有重大影响的项目，放宽已批准的成品质量标准限度，放宽已批准的起始物料、中间体质量标准限度，可能会对成品质量产生重大影响。

3.变更设计空间和已批准的变更管理方案。针对成品以下内容引入新的设计空间，或拓展已批准的设计空间：变更成品生产工艺的一个单元操作，包括随之产生的中控和（或）检测方法；变更起始物料、试剂、中间体和（或）成品的检验方法。引入一个与成品有关的已批准的变更管理方案。对已批准的变更管理方案的重大变更。

4.变更直接接触无菌原料药内包装的成分。

5.其它通过评估可能影响原料药质量的变更。

注：各项变更必须经欧盟批准后实施。变更涉及取得国内GMP证书的原料药的，应按照国家规定通过药品注册补充申请和（或）GMP认证。

附件5:

（产品）上次办理证明文件以来的生产和出口欧盟情况汇总表

报送单位（盖章）：                              填报人：           

注：1.质量标准一栏填写EP8.0、客户标准等类似内容。如该栏不为法定标准的，请在后面附质量标准的具体文件编号。

2.上次证明文件签发日期：            ，有效期：            。